优睿律师事务所正规吗(辉瑞新冠特效药获批后，国产药如何闯过审批大门？)

如果同类型药物已经批准上市，并且正在进行药物对照试验，则应使用所列药物作为疗效对照的标准，而不是安慰剂试验。

图/未闪现

文|财经记者辛娜

编辑|孙爱民

任何人想要在新冠肺炎的特殊药品市场分一杯羹，都必须首先通过审查。

2022年2月17日，医药产品管理局药物评价中心(CDE)发布了《新型冠状病毒抗病毒新药临床试验技术指南(试行)》。

6天前的2月11日，美国食品药品监督管理局有条件地批准了辉瑞公司在新冠肺炎的奈马韦片和利托那韦片组合包装的进口注册。

首个进口特效药获批后，国内众多药企如何继续开展临床试验以达到上市要求？《指导原则》划出了一条“跑道”，给出了从研究到临床试验的指导原则。

其中，被业界广泛关注的是《指导原则》中对临床试验设计中标准治疗的表述:在无法获得阳性对照药物的情况下，建议采用基于公认背景治疗的随机、双盲、安慰剂对照、比较加载设计；如果市场上有确认有效的药物上市，可以作为标准治疗，且待开发的试验药物的作用机制与标准治疗相似，可以考虑阳性对照的优良或非劣效设计。

一般来说，如果同类型药物已经批准上市，在研药物的对照试验应以批准上市的药物作为疗效对照的标准，而不是安慰剂试验。这也意味着，如果“后来者”的疗效不如已经获批上市的药物，则有很大概率不会获批上市。

一位熟悉药监系统的人士分析，这给同样路线的R&D过程缓慢的药企敲响了警钟:除非对自己药物的疗效有很大信心，否则要么加快R&D和临床研究，要么放弃，尽快选择差异化路线。

《财经大健康》记者梳理发现，国内药企中，发展医药产业相关的药品，实生生物和君实生物(688180。SH)已经进入临床试验阶段，包括前沿生物(688221。SH)、中盛锐创、先声夺人(02096。HK))、云顶新药(01952.HK)和格力药业(01672。HK)。

谁能赢得新冠肺炎特药市场的竞争才刚刚开始。

候选药物能够解决哪些临床问题是CDE发布的指导原则的核心思想。

本指导原则讨论了临床试验方案的设计和应注意的关键问题。特别值得注意的是对预期标准治疗的描述:“如果有已确认有效的药物上市，可作为标准治疗，且待开发的试验药物的作用机制与标准治疗相似(如标准治疗和试验药物均为直接抗病毒药物)，可考虑阳性对照的疗效优良或非劣效的设计”。

这与之前药监部门多次提到的“关门效应”如出一辙，即如果同类型药物已经获批上市，其他在研药物的临床试验需要与上市药物进行头对头。

一位熟悉药物管理系统的人士认为，此举是为了“避免每个人的临床试验设计与安慰剂进行比较。否则药物疗效的核定数据永远起不来了。”。

这意味着，如果已经有一种被批准的新冠肺炎特效药，其他类似的药物需要以被批准的药物作为标准治疗进行临床对照试验。但批准的药品是进口药还是国产药，具体政策不一样。

如果只批准进口药用于某一适应症，药监部门通常不会要求其他国产药与进口药进行正面交锋的临床试验。“这个门槛对现在的中国药企来说太高了。”上述药监系统人士表示。

但如果已经有这方面的国产药物，而且应用广泛，就要考虑提高后来者的临床价值了。这种情况就像一场赛跑:在有人到达终点后，允许刚到达起跑线的人起跑是不合理的，尤其是在赛道上已经有很多选手的情况下。

一个典型的例子是以前“滚入”的PD-1/PD-L1药物轨道。由于市场上同类药物太多，药监部门对申请临床试验的药企明确提出了更高的试验设计标准，甚至劝其放弃。

2月11日，美国食品药品监督管理局有条件批准美国辉瑞公司新冠肺炎治疗药物奈马替韦片/利托那韦片包装(Paxlovid)的进口注册。

相关数据显示，在新冠肺炎，Paxlovid可以降低近90%的住院和死亡风险。这种口服小分子新冠肺炎治疗药物用于治疗轻度至中度新型冠状病毒(新冠肺炎)的成年患者，这些患者已发展到重度高危因素，如老年患者、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺部疾病和其他重度高危因素。

Paxlovid是PF-07321332和利托那韦的组合。前者是一种蛋白酶抑制剂，用于阻断新冠肺炎复制所需的主要蛋白酶新型冠状病毒-3CL的活性，从而阻断病毒RNA复制。后者是2000年上市的抗艾滋病药物。

辉瑞帕昔洛韦在中国获批，仅比美国美国食品药品监督管理局(FDA)的紧急使用授权晚50天。官方网站美国食品药品监督管理局表示，该批文是“根据《药品管理法》和《特殊药品审批程序》的有关规定进行的紧急审评审批”。

某药企相关人士认为，在如此短的时间内获准进入中国市场，说明监管部门认可了其海外临床试验数据。但中国现在新冠肺炎患者较少，疫苗基本实现了全民接种，新冠肺炎特定药物的市场需求并不大。“对于辉瑞来说，短期内推动这款药在中国上市供应的动力并没有那么强”。

无论如何，辉瑞的新冠肺炎医药已经在中国市场占据了领先地位。新冠肺炎医学的其他研究人员还有多少机会？从美国食品药品监督管理局药品检测中心发布的上述指导原则来看，相同技术路线的新冠肺炎特效药研发进程越慢，临床试验的标准越高，相应地，需要的投入也越高，获批上市的难度也越大。

从国内药企的研发进程来看，君实生物的VV116和先锋药企普鲁达胺的研发进度比较快。

VV116是一种口服核苷类药物，能抑制新冠肺炎的复制。根据君实生物公告，VV116目前正在进行全球多中心临床研究，其中在中国的三项I期研究已于今年1月完成。初步结果显示临床安全性良好，针对轻中度新冠肺炎患者的国际多中心II/III期临床试验正在进行中。

此前，在2021年底，VV116已被授权在乌兹别克斯坦紧急使用。

先锋生物普罗库胺属于新一代雄激素受体(AR)拮抗剂，原是治疗前列腺癌和晚期乳腺癌的1.1类创新药。该公司2月11日的公告显示，其用于治疗轻中度新冠肺炎患者的全球多中心III期临床试验已在深圳市第三人民医院完成首个中国受试者的招募和管理。

两者的技术路线都是抑制病毒复制的路线。新冠肺炎抗病毒药物的另外两条技术路线是:阻断病毒进入细胞和调节人体免疫系统。

上述给药系统人士分析，往往区分不同类型的药物和有适应症的人群，可以为临床提供不同的选择。但如果是机制相同、适用人群相同、只是结构略有不同的me-too药物，则需要一个研发顺序。

如何判断临床优势？上述药监系统人士给出一些参考:如果在适应症、对人的适应、安全性、耐受性等方面存在差异，则不一定适用于研发中的“闭门效应”。

这意味着，如果研发进度相对落后，技术路线完全相同的新冠肺炎特效药申请审批上市将更加困难。

据首创证券2021年12月统计，中国新冠肺炎特定药物的代表性R&D品种中，竞争最激烈的是中和抗体药物，包括君实生物/礼来、腾胜博药业/北大深三院、北大/徐丹生物等

在中和抗体药物的追踪中，腾升姚博取得了快速的进步。腾升姚博与清华大学第三人民医院和深圳合作研发的中和抗体药物联合疗法已向美国FDA提交紧急使用授权申请。该疗法的III期临床试验结果显示，与安慰剂相比，新冠肺炎重症高危门诊患者的住院和死亡风险降低了78%。

“中和抗体的不足是需要静脉注射，患者的依从性没有口服药物高。口服小分子药物的定价也更有优势。比如默沙东的小分子口服药物Molnupiravir，大约是中和抗体治疗费用的三分之一。此外，小分子口服药物在生产和运输方面更有优势。“大写意创始人程增江曾分析。

新冠肺炎特定药品的审批大门已经打开。辉瑞的产品获批后，接下来国内哪些品种会成功？对于药企来说，不仅要根据CDE的指导原则找到通关密码，还要考虑审批后的市场空。