2021年学什么技术比较好(《自然》：2022年值得关注的七项技术)

近日，《自然》总结了未来一年可能对科学产生影响的七项技术。这七项技术分别是完整基因组、蛋白质结构分析、量子模拟、精确基因组控制、靶向基因治疗、空多组学和基于CRISPR的诊断。

完整的基因组

在2021年5月发表的预印论文中，端粒对端粒(T2T)合作组报告了人类基因组首个端粒对端粒序列，为广泛使用的人类参考基因组序列GRCh38增加了近2亿个碱基对，完成了人类基因组计划的最后一章。

GRCh38于2013年首次发布，是一个有价值的研究工具和测序序列图谱的支架。但是它们不够长，不足以清晰地绘制高度重复的基因组序列。

长阅读长度测序技术已被证明是现有规则的“改变者”。这项技术由美国太平洋生物科学公司和英国牛津纳米孔技术公司合作开发，一次读数可以排序数万甚至数十万个碱基。2020年，当T2T合作组首次重组分离的X染色体和8号染色体时，太平洋生物科学公司测序工作的进展已经使T2T合作组的科学家能够检测到长片段重复序列的细微变化。这些微妙的“指纹”使长而重复的染色体片段易于处理，基因组的其余部分很快回到原来的位置。牛津纳米孔技术公司的平台也捕获了许多调节基因表达的DNA修饰，T2T合作小组可以在整个基因组中绘制这些“表观遗传标记”。

蛋白质结构分析

在过去的两年中，实验和计算的进步使研究人员能够以前所未有的速度和分辨率确定蛋白质结构。

英国DeepMind公司开发的AlphaFold2结构预测算法，依靠深度学习策略，从其氨基酸序列推断折叠蛋白质的形状。自2021年7月公开发布以来，AlphaFold2已被应用于蛋白质组学研究，以确定人类和20种模式生物中表达的所有蛋白质结构，并识别Swiss-Prot数据库中近44万种蛋白质的结构。

同时，冷冻电子显微镜的改进也使研究人员能够通过实验方法处理最具挑战性的蛋白质及其化合物。2020年，两个团队获得了1.5埃以下的结构分辨率，确定了单个原子的位置。

一项名为冷冻电子断层扫描的相关技术也相当令人兴奋。这种方法可以捕捉冷冻细胞切片上的天然蛋白质行为。

量子模拟

量子计算机以量子位的形式处理数据。几个研究小组已经成功地使用单个离子作为量子比特，但它们的电荷使它们难以高密度组装。

法国科学研究中心的Antoine Browaeys和哈佛大学的Mikhail Lukin等物理学家正在探索另一种方法。研究小组使用光镊将不带电的原子精确固定在紧密排列的2D和3D阵列中，然后通过激光将这些粒子激发成大直径的里德伯原子，使其与附近的原子纠缠在一起。

短短几年间，技术进步提高了里德堡原子阵列的稳定性和性能，量子位的数量从几十个迅速扩大到几百个。Browaeys估计，这种量子模拟器可能会在一两年内商业化。这项工作也为量子计算机的更广泛应用铺平了道路。

精确的基因组调控

虽然CRISPR-Cas9技术具有强大的基因组编辑能力，但它更适合失活基因，而不是修复基因。美国哈佛大学化学生物学家刘如谦指出，大多数遗传病都需要基因改造，而不是基因破坏。为了实现这一目标，刘如谦的团队开发了两种有前途的方法。

第一种方法称为碱基编辑，将Cas9与一种酶结合起来，促进一个核苷酸到另一个核苷酸的化学转换。但目前这种方法只能实现特定的碱基对转换。第二种方法被称为引导编辑，它将Cas9与逆转录酶连接起来，并使用一种经过修饰的引导RNA将所需的编辑内容整合到基因组序列中。通过多阶段生化过程，这些组件将指导RNA复制到DNA中，最终取代目标基因组序列。

重要的是，这两种方法都只切割一条DNA链。对于细胞来说，这是一个更安全、破坏性更小的过程。

靶向基因治疗

以核酸为基础的药物可以在临床上产生影响，但在适用组织上仍有许多限制。大多数治疗需要局部给药或从患者体内提取细胞用于体外治疗，然后移植到患者体内。

腺相关病毒是许多基因治疗的优选载体。动物研究表明，通过精心选择合适的病毒并结合组织特异性基因启动子，可以实现局限于特定器官的高效药物递送。但该病毒有时难以大规模生产，还会引起免疫反应，破坏疗效或产生不良反应。

脂质纳米粒是一种非病毒载体，过去几年发表的许多研究显示了调节其特异性的潜力。例如，德克萨斯大学西南医学中心的生物化学家丹尼尔·西格瓦特(Daniel Siegwart)及其同事开发的选择性器官靶向技术有助于快速生成和筛选脂质纳米颗粒，并找出可以有效靶向组织(如肺或脾)细胞的纳米颗粒。

空多组学

单细胞基因组学的发展使得研究人员很容易从单个细胞中获得遗传学、转录组学、表观遗传学和蛋白质组学的见解。然而，单细胞技术将细胞从其原始环境中分离出来，这可能会丢失关键信息。

2016年，瑞典皇家理工学院的Joakim Lundeberg团队提出了解决策略。该团队用条形码寡核苷酸(RNA或DNA的短链)制备了载玻片，这些寡核苷酸可以从完整的组织切片中捕获信使RNA，这样每个转录样本都可以根据其条形码映射到样本中的特定位置。

从那时起，空转录间组学领域出现了爆炸性的发展，目前已有许多商业系统可用。该研究小组还在继续开发新的方法，以更好的深度和空分辨率绘制基因表达图。

基于CRISPR的诊断

CRISPR-Cas系统精确切割特定核酸序列的能力源于其作为细菌抵抗病毒感染的“免疫系统”的功能。这种联系启发了这项技术的早期用户去思考它对病毒诊断的适用性。

Cas9是基于CRISPR的基因组操作的首选酶，但基于CRISPR诊断的大多数工作都使用了一个名为Cas13的靶向RNA分子家族。这是因为Cas13不仅可以切割导向RNA靶向的RNA，还可以“侧链切割”附近的其他RNA分子。许多基于Cas13的诊断使用报告RNA，它将荧光标记“束缚”到抑制荧光的淬灭分子上。当Cas13识别病毒RNA并被激活时，它会切断报告基因，并从淬灭分子中释放荧光标记，产生可检测的信号。有些病毒会释放很强的信号，不需要放大就能检测出来，大大简化了实时诊断过程。(文乐乐)

来源:中国科学杂志